吐鲁番是古丝绸之路上的重镇，早在新石器时代，距今六七千年前，就有了人类活动。当时人们以狩猎、采集为主。进入奴隶社会后，生产方式逐渐转变为以农业为主，并渐渐在吐鲁番盆地定居下来。据《史记》的记载，生活于吐鲁番盆地一带的土著居民是姑师人，吐鲁番古称姑师。汉代为车师前国，车师前王庭。前凉置高昌郡，设田地县，隶属沙州（敦煌）。北魏柔然立高昌国，唐置西昌州，后改称西州。宋为高昌回鹘、畏兀儿地，置监国监官。元置和州（哈喇和卓）宣慰司，属别失八里行尚书省；元末设万户达鲁花赤，统辖柳城、火洲和吐鲁番。明代柳城、火洲并入吐鲁番。清属都善辟展办事大臣，隶甘肃布政司。乾隆四十四年（1779年）改隶吐鲁番领队大臣。光绪十年（1884年）设同知游击，隶甘肃安西道，光绪十二年（1886年）设吐鲁番直隶厅，改隶迪化府。民国2年（1913年）改置吐鲁番县。

　　1949年，中华人民共和国成立。9月25日、26日新疆国民党通电起义，吐鲁番、鄯善、托克逊三县和平解放。1950年，三县废除保（甲）制，建立人民政权，实行区（乡）、村制。1950年，三县共划区12个、乡48个。吐鲁番县辖区5个、乡16个。鄯善县辖区4个、乡16个；托克逊县辖区3个、乡16个。1950年至1957年，三县隶属迪化专署（后改为乌鲁木齐专署）。1958年，改区（乡）制为社（镇）、队制。1958年至1969年，三县属自治区直辖县。1970年至1974年，吐鲁番县、托克逊县隶属乌鲁木齐市。鄯善县隶属哈密地区。1975年7月，吐鲁番地区成立，辖吐鲁番、鄯善、托克逊三县，共有镇3个，公社17个，园艺场2个。吐鲁番县辖镇1个、公社7个、园艺场1个；鄯善县辖镇1个、公社6个、园艺场1个、托克逊县辖镇1个、公社4个。1984年，全地区推行乡（镇）、村制。同年12月，经国务院批准，吐鲁番县改置为市。

　　吐鲁番是东西方文化和宗教错综交织与相互融合的交汇地，是我国丝路遗址最为丰富的地区。遗存的古城、石窟寺、烽燧、 墓葬、岩画等达200余处，其中国家级重点文物保护单位6处，占新疆的近一半，居全国第九位，在新疆历史博物馆收藏的西汉到唐代，即丝绸之路昌盛的一千多年之间的文物，80%以上出自吐鲁番。在吐鲁番遗存下来的文献，就有 2 4 种文字，是整个丝路沿线发现文字最多的地方。德国学者克林凯特惊叹道：“多种文化、多种宗教、多民族充分交汇和融合，在整个丝绸之路上，我们找不到哪一个地方，在文化面貌上象吐鲁番这样丰富多彩。”

　　吐鲁番也是维吾尔文化的两大中心之一。作为维吾尔族的祖先回鹘人九世纪进入西域后最早的聚居地之一，当地维吾尔族的音乐、舞蹈、服饰、宗教、礼仪、餐饮和生活习俗、建筑风格各个方面，都独具魅力。这里自古就是歌舞之乡，《高昌乐》是唐代的“十部乐”之一，著名的高昌乐舞曾风靡长安城，受其影响形成了今天独具特色的歌舞艺术，吐鲁番纳兹库木、木卡姆、麦西来甫等都是了解维吾尔文化的重要窗口。